炎症性腸疾患（IBD）の研究は、主に免疫細胞に焦点を当てて行われてきました。 しかし、血液中の血小板もIBDの症状に大きく関与していることが明らかになっています。 健康な人では、血小板は傷害に応じて血栓を形成し出血を止めますが、IBD患者では血小板がわずかな刺激で血栓を形成しやすい状態にあります。
驚くべきことに、IBD患者の血小板は、通常の血栓形成経路を介さずに凝固していることが研究によって示されています。 パスツル理論の著者であるレベッカ・メレマ博士は、「それは、私たちが期待するものとは完全に独立しています」と述べています。
IBD患者においては、血小板が静止しているべき状態を持続するための血管からの内因性のメカニズムが機能していないと研究者たちは指摘します。 ケン・ペトリー研究者は、「損傷や炎症が発生した場合、信号が切り替わり、血小板に血栓を形成するよう指示することができます。このプロセスがIBD患者では崩壊しているのです」と説明しています。
研究チームは、IBD患者の血小板が重要なタンパク質であるレイリンが不足しているため、凝固が過剰に起こることを発見しました。 健康な人では、レイリンは血栓形成の分子ブレーキとして機能し、健康な血管と損傷した血管を感知して、血小板の凝固を防ぎます。
しかし、研究者たちがマウスからレイリン遺伝子を削除したところ、ブレーキが解除されました。 レイリンなしでは、血小板が非常に粘着性を持ち、必要のない場面で血栓を形成することが確認されました。
さらに、IBD患者の血小板は、必要なレイリンタンパク質の約60％しか持っておらず、そのため常に凝固寸前の状態にあると報告されています。 レイリンは、血栓形成を引き起こす分子であるRac1の活性を抑制する役割を果たしています。 レイリン遺伝子を持たないマウスやIBD患者の血小板では、Rac1が常にやや過活動状態であるため、血小板は過剰に血栓形成しやすくなっています。
朗報もあります。 Rac1の活性を抑える薬剤が他の疾患の治療において臨床試験中であり、研究者たちの結果はこれらのRac1阻害剤がIBDに対する強力な治療法となる可能性を示唆しています。
一つのRac1阻害剤は、培養したヒト血小板の過剰な凝固を減少させ、IBDモデルのマウスにおいても腸の組織損傷を軽減しました。 特に、この薬剤はIBD患者の血小板では健康な細胞よりも更に強く凝固を減少させることが示されています。
Rac1の活性を正常化することは、心臓発作や脳卒中のリスクを低下させるだけでなく、IBDの日常的な症状緩和にもつながると研究者たちは述べています。 過剰な血栓形成は腸内の血流を遮断し、炎症を悪化させる可能性があるため、血栓形成を防ぐことで炎症を減少させることが期待されています。
バイアス抗凝固薬とは異なり、Rac1阻害剤はIBD患者にとって重大な懸念である危険な出血のリスクを増加させることがないと研究者たちは強調します。 Rac1をブロックすることで、血小板の凝固を引き起こす他の独立した経路に干渉することはなく、細胞は損傷に応じて必要な血栓を形成することができると述べています。
「健康な人では事前に活性化されていない経路をターゲットにしています。 そのため、我々はこの経路のステップに対処でき、重大な損傷がある場合には血小板がその抑制を克服できるのです」とペトリーは述べています。
他の研究チームもIBDにおける炎症を減少させるためのRac1阻害剤の可能性を考察していましたが、新たな研究はこれらの薬剤が複数の症状を軽減する可能性を強調しています。 「血小板の血栓形成リスクに対処することにもっと注目することで、患者の生活を大幅に改善できるかもしれません」とペトリーは締めくくっています。
画像の出所：healthcare