今月、Nature誌に発表された新しい研究が、脂肪ががんの進行を助ける理由に光を当てています。
テキサス州ダラスのUTスウィフト医科大学の子供医療センター研究所の研究チームは、がん細胞が血流から脂肪を多く含む分子を盗み取り、自己防衛のために有害な酸化物質から身を守る強力な抗酸化物質を取り込むことを発見しました。
がん細胞は、血液中の脂肪や脂溶性栄養素（ビタミンEを含む）を運ぶリポタンパク質を取り込み、それを細胞膜を強化するために利用します。
腫瘍は、糖で覆われた分子を使ってリポタンパク質を引き寄せることで、細胞死の一形態であるフェロプトーシスを回避することができるようです。
北ウェスタン大学ファインバーグ医学校の泌尿器科の准教授であるシャド・サクソン博士によれば、今回の研究は、がんの代謝を理解することが新たな治療法の扉を開く可能性があることを強調しています。
「代謝はがん細胞に対する特定の治療法の脆弱性に大きな影響を与えることがあります」とサクソン博士は述べています。
腫瘍の成長を支えるために、がんは代謝をリワイヤリングする過程があります。
このリワイヤリングの一部は、グルコースからエネルギーを生成し、核酸、タンパク質、脂質などの細胞構成要素を獲得することを含みます。
細胞構成要素の蓄積は、腫瘍が必要な栄養素やその他の資源が不足している過酷な微小環境で成長する上で特に重要です。
子供医療センター研究所のアシスタント教授Javier Garcia-Bermudez氏が研究を主導しました。
彼は、脂質が腫瘍の成長と進行に不可欠であると強調しています。
細胞膜は脂質の二重層で構成されていますが、がん細胞の数が増えるにつれて、周囲の環境から脂質を調達するか、自ら合成する必要があります。
公表された研究では、脂質に新たな機能的な利点があることが発見されました。
たとえば、2024年9月の研究では、癌細胞がスフィンゴ脂質と呼ばれる脂質を使用してステルスモードに入り、免疫系からの検出を逃れることが示されています。
さらに、脂質がフェロプトーシスにも関与していることが報告されています。
フェロプトーシスとは、2012年に発見された細胞死の一形態で、毒素である酸化物質と鉄が細胞を圧倒し、細胞が内部から錆びるように破壊される現象です。
ガルシア-ベルムデス氏によれば、酸化物質は細胞の膜を構成する脂質を損傷させます。
がん細胞は、正常細胞よりも多くの酸化物質を生成する傾向があることが興味深いです。
いかにして特定のがんがこの種の損傷に対してより敏感なのかを理解し、フェロプトーシスを用いてがん細胞を死に至らしめる方法に興味が持たれています。
がん細胞がフェロプトーシスを回避する方法を解明するため、ガルシア-ベルムデス氏と彼の研究室は、4年にわたる科学的探求の旅に着手しました。
研究者たちの最初の発見は、がんに関連する200の代謝遺伝子をスクリーニングした後、グルタチオンペルオキシダーゼ4という酵素が腫瘍で活性化していることでした。
この酵素は、脂質の分解を防ぐ重要な役割を果たし、フェロプトーシスに対して決定的な役割を果たすことが知られています。
がん細胞のゲノムからグルタチオンペルオキシダーゼ4を消去すると、腫瘍は死に至る可能性がありましたが、フェロプトーシスをブロックする薬を投与するかリポタンパク質を供給されると生存していました。
「これは、リポタンパク質がフェロプトーシスに関連していることを示す手がかりでした」とUT スウィフト医科大学のユージン・マクダーモット人間成長・発達センターのディレクターであり、本研究の共著者であるラルフ・デ・ベラルディニス博士は述べています。
培養皿のがん細胞からリポタンパク質を奪い、さまざまな抗酸化物質にさらすという実験の中で、全体の画像が明らかになってきました。
がん細胞は、特にビタミンEを含むリポタンパク質を周囲の環境から傍受していることが発覚しました。
がん細胞は、通常の釣り竿ではなく、糖鎖と呼ばれる長く柔らかな糖の鎖でリポタンパク質を引き寄せました。
これらの糖鎖は、別の分子であるプロテオグリカンを介してがん細胞表面に付着しています。
科学者たちがGAGを生成する生化学的経路をブロックすると、ラボで育てたがん細胞のビタミンEへのアクセスが制限され、フェロプトーシスに対してより脆弱になりました。
がん細胞を移植したマウスでは、その経路を遮断することで腫瘍の成長が遅くなりました。
研究者たちは、腎細胞癌の患者から提供された20の腫瘍も調査しました。この腎細胞癌は、アメリカで最も一般的な腎がんのタイプであり、640,000人以上に影響を与えています。
これらの腫瘍では、GAGとビタミンEのレベルが正常な腎組織と比較して約15倍高いことが見つかりました。
GAGを生成する生化学的経路を妨げることで、腎がん細胞はビタミンEを含むリポタンパク質を摂取できなくなり、フェロプトーシスによって死亡しました。
ガルシア-ベルムデス氏とデ・ベラルディニス博士は、これらの研究結果ががん治療において臨床的な応用に至るまでには、さらに多くの研究が必要であると警告しています。
「私たちは、GAGが細胞の表面に存在し、リポタンパク質に影響を与えることを理解していますが、がん細胞内でどのようなメカニズムが働いているのかは、まだ明らかではありません」とガルシア-ベルムデス氏は述べています。
このメカニズムを理解し、友好的な分子標的を見つけることで、腫瘍内のビタミンEを具体的に枯渇させる治療法を考案できる可能性があります。
デ・ベラルディニス博士は、この研究が食事によるビタミンEとがんリスクとの関連性や、ビタミンEレベルががん患者の予後とどのように相関するかの理解を示唆するものではないと強調しています。
これらの可能性を探ることが今後の研究のポイントとなるでしょう。
デ・ベラルディニス博士は、「GAGや蓄積されたビタミンEのレベルが高い腫瘍が、患者の生存率や治療への反応に関連しているかどうかを調査することが短期的には可能です」と述べています。
サクソン博士は、現在、フェロプトーシスを引き起こす米国で承認された癌治療法はないと述べています。
彼の研究室は、脂質を含まない合成アポリポタンパク質について研究していますが、がん細胞はこのリポタンパク質から期待する脂質（コレステロールやビタミンEなど）を受け取ることになります。
しかし、最終的には、フェロプトーシスで死に至ることになります。
ガルシア-ベルムデス氏とデ・ベラルディニス博士は、彼らの研究が基本的な発見にすぎないことを認識しています。
「私たちの研究は非常に興奮させるものであるが、同時に非常に基本的な発見でもあります」とガルシア-ベルムデス氏は述べています。
人々ががんにおいて観察したことがない理由を理解することができるのは素晴らしいことであり、これらの腫瘍がなぜ耐性が高いのかを理解できたことが重要です。
私はこの研究を続けることに非常に興奮している」と彼は結論づけました。
画像の出所：dallasnews